先天性肺缺陷（如先天性肺气道畸形、支气管肺发育不良）主要源于产前肺发育异常，遗传变异、早产、宫内感染等均为其诱发因素。此类病变出生后往往难以逆转修复，是导致新生儿呼吸系统疾病及死亡的关键诱因。目前临床干预手段较为有限，亟需从肺发育源头解析其调控机制，为从根本上预防或治疗此类疾病提供新思路。肺脏发育过程受到形态发生素、转录因子及表观遗传因子的精密协同调控，但其中表观基因组的动态变化规律及分子调控机制仍不清楚。

2025年11月28日，生物医学研究院孙申飞团队联合复旦大学生命科学学院/粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）林鑫华团队，在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表了题为“Single-cell multiomics analysis reveals CTCF as a key regulator of lung morphogenesis and progenitor maintenance”的研究论文。该研究系统绘制了小鼠胚胎肺发育的单细胞分辨率基因调控图谱，阐明了染色质结构蛋白CTCF调控肺分支形态发生和肺脏祖细胞维持的核心作用，为肺发育的转录调控提供了多组学资源，也贡献了全新的机制认知。

在本研究中，研究人员运用单细胞多组学（snRNA-seq/snATAC-seq）及 CUT&Tag 技术，系统解析胚胎阶段肺发育的基因调控程序。通过构建小鼠胎肺发育关键时间节点的单细胞转录组图谱，绘制出肺形态发生过程中细胞类型的动态演变轨迹。进一步对胚胎期12.5天（E12.5） 肺脏细胞开展单细胞转录组（snRNA-seq）与表观基因组（snATAC-seq）整合分析，构建出肺分支发生过程中基因表达与染色质可及性的单细胞多组学图谱，筛选并鉴定出与细胞命运决定密切相关的核心染色质调控元件及相关因子。

为进一步解析细胞谱系分化的驱动因子，研究人员通过伪时间轨迹分析筛选出上皮、间质谱系特异性调控因子，体外实验证实转录因子AP-1在间质分化中发挥重要作用。通过绘制单细胞分辨率的基因调控网络，挖掘染色质结构蛋白CTCF为肺形态发生的潜在调节因子，并发现其染色质结合模式具有显著的细胞类型特异性，提示CTCF可能通过差异化结合调控谱系特异性基因表达，从而影响细胞命运决定。为了研究CTCF的功能，研究人员构建了肺上皮特异性CTCF敲除小鼠模型，组织学分析结合胎肺类器官培养发现CTCF缺失导致严重的肺分支缺陷，肺脏祖细胞数量显著减少。进一步分析发现，CTCF缺失会破坏FGF10-FGFR2-ERK信号通路，并导致一系列肺发育核心基因的染色质动态发生异常，在体内证实CTCF通过建立细胞类型特异性的染色质三维结构，精密调控FGF等关键信号通路与下游基因表达，从而决定细胞的命运。

本研究创新性地结合单细胞多组学技术、生物信息学分析与经典发育遗传学模型，在单细胞分辨率下系统解析了肺发育的基因调控网络，不仅提供了小鼠肺发育的系统性多组学资源，也揭示了染色质因子CTCF在肺脏形态发生的关键调控作用，为理解肺脏发育异常导致的相关疾病提供了新的见解。

生物医学研究院孙申飞研究员为本文共同第一作者兼共同通讯作者；复旦大学生命科学学院/粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）林鑫华教授、唐晓芳研究员、于淼研究员为共同通讯作者；复旦大学生命科学学院/粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）博士生姜雅梅、黄芙静为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划、内蒙古大学高层次人才计划等经费的资助。

编辑：孙申飞

刘   丹

                                                                                       审校：张   文

                                                                                    审核：海   荣

                                                                                       终审：徐   军