近日，内蒙古大学生物医学研究院刘婷婷团队联合北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室曾克武研究员与屠鹏飞教授团队，在中药活性成分靶点研究领域取得重要突破。研究成果以“Homoharringtonine suppresses acute myeloid leukemia progression by orchestrating EWSR1 phase separation in an m⁶A-YTHDF2-dependent mechanism”为题，发表于国际学术期刊《iMeta》（中科院一区，IF:33.2）。揭示了抗白血病药物高三尖杉酯碱（Homoharringtonine, HHT）通过诱导EWSR1蛋白发生液-液相分离，进而调控m⁶A-YTHDF2通路，抑制急性髓系白血病（AML）进展的全新作用机制。

高三尖杉酯碱（HHT）作为一种广泛应用于白血病治疗的天然产物，在临床治疗中显示出良好疗效。因此，其直接作用靶点的发现有助于指导其临床精准用药。本研究通过蛋白质微阵列与化学蛋白质组学相结合的策略，首次鉴定出RNA结合蛋白EWSR1为HHT的一个关键细胞靶点。合作团队首先利用生物素标记的HHT探针，从包含2万余种蛋白的人类蛋白质组芯片中筛选出EWSR1为关键结合蛋白。进一步研究发现，HHT直接结合于EWSR1的RNA识别结构域，诱导其构象变化并促进蛋白寡聚化及液-液相分离。形成的EWSR1凝聚体选择性招募m⁶A阅读蛋白YTHDF2，形成细胞质凝聚中心，从而干扰YTHDF2对m⁶A修饰mRNA的识别，稳定了包括TNFRSF1B和HMOX1在内的关键转录本，最终抑制AML细胞增殖。该研究不仅首次揭示了HHT通过调控EWSR1相分离发挥抗白血病作用的分子机制，也为基于EWSR1表达水平的AML患者分层治疗提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。

HHT通过调控EWSR1相分离抑制AML的分子机制与体内验证示意图

生物医学研究院刘婷婷研究员、北京大学基础医学院陈丽婷、北京大学人民医院裴旭颖、内蒙古医科大学胡少男为共同第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室曾克武研究员、屠鹏飞教授、薛瑞栋研究员以及北京大学人民医院的赵翔宇教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、内蒙古自治区自然科学基金，内蒙古大学高层次人才计划、内蒙古自治区本级引进人才科研支持项目等经费的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/imt2.70089

编辑：刘婷婷

校对：刘   丹

责编：刘玉喜

初审：张   文

复审：海   荣

终审：徐   军