近日，我院李博朝研究员与丁国斌研究员团队在国际知名期刊、Cell子刊Cell Chemical Biology上发表了题为“Lysosome-targeting chimeras enable targeted protein degradation”的论文。该论文系统性地梳理了溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）这一突破性技术，为攻克传统疗法难以靶向的胞外及膜蛋白提供了新的视角和策略。

靶向蛋白降解（TPD）是当前新药研发的前沿热点。然而，以PROTACs为代表的第一代技术主要依赖泛素-蛋白酶体系统，其作用范围局限于细胞内的蛋白质。事实上，占人类蛋白质组近40%的胞外蛋白和膜蛋白在癌症、神经退行性疾病等多种疾病中扮演关键角色，却长期被视为“不可成药”靶点。LYTACs技术的出现，通过巧妙利用细胞自身的溶酶体降解途径，为靶向清除这类蛋白开辟了全新路径。

该论文深入探讨了LYTACs技术的核心机制与原理，创新性地根据LYTACs所依赖的不同内吞途径（如网格蛋白介导、小窝蛋白介导等）对其进行了分类，并深入阐述了各途径对降解效率的影响。详细讨论了非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）、肝脏特异性去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）等关键溶酶体转运受体如何决定内吞效率和降解命运，并总结了影响靶点识别、胞内运输和溶酶体加工的关键生化与细胞因素。系统分析了LYTACs在临床转化中面临的主要挑战，包括组织选择性、药代动力学、免疫原性及生产工艺等。同时，重点梳理了下一代LYTACs的工程设计策略，如配体与连接子优化、模块化骨架构建、新型受体挖掘以及合成生物学方法的应用，为开发更具精准性和临床潜力的新型降解剂指明了方向。

内蒙古大学生物医学研究院作为本论文的第一完成单位，研究成果由李博朝研究员、丁国斌研究员（内蒙古大学生物医学研究院），汪旭东博士（国药集团中国生物研究院）与聂广军研究员（国家纳米科学中心）共同指导完成，并担任共同通讯作者。

论文共同第一作者包括李博朝研究员（内蒙古大学生物医学研究院）、李燕燕博士研究生（2025级，内蒙古大学生物医学研究院）以及张健副主任（哈尔滨医科大学肿瘤医院）。

该研究获得了以下项目资助：国家自然科学基金（项目号：32401177, 82303616, 22364004）；内蒙古自治区科技计划项目（项目号：2025KYPT0131）；江西省自然科学基金（项目号：20252BAC240287）。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945626000280

                         编辑：丁国斌

                         校对：刘  丹

                         责编：李博朝

                         初审：张  文

                         复审：海  荣

                         终审：徐  军