同样面对高脂食物，为什么有些个体体重一路上涨，有些却相对“扛得住”？这一差异背后，既有饮食环境的影响，也有遗传背景的参与。大脑如何调节食欲、脂肪组织如何储存能量，已是肥胖研究的重要内容。但遗传差异究竟通过哪些组织影响增重，仍有许多问题等待回答。实验室里，两种常见小鼠就有不同表现：C57BL/6N小鼠容易在高脂饮食下积累脂肪，BALB/c小鼠则相对抵抗。它们之间的差异，为寻找肥胖易感性的遗传线索提供了入口。

2026年10月21日，中国科学院深圳先进技术研究院John R. Speakman院士/内蒙古大学生物医学研究院乌英嘎及合作者在国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）在线同时发表两篇 “Validation of targets linked to weight gain in C57BL/6 mice and translational aspects in humans”和“The susceptibility to weight gain in male C57BL/6 mice fed high fat diet is due to a small set of genes predominantly not expressed in the brain”的论文。

团队从这两个品系出发，通过遗传筛选、多组织表达分析和功能干预，逐步追踪“谁更容易胖”背后的分子线索。要找到这些线索，研究者先让两个品系组成了一个“大家庭”。团队开展双向杂交，获得母本和父本来源不同的F1子代，再将F1随机交配，建立包含四种祖代来源组合的F2群体。这样，两个品系的遗传变异便在后代中重新组合，为比较遗传差异与膳食响应提供了条件。随后，207只雄性F2小鼠接受了8周高脂饮食干预。研究人员持续记录体重、脂肪量和能量摄入，并结合遗传分型，识别出涉及11个基因的17个SNP标记，包括Abcc3、Adcy8、Ahr、Cyp11b2、Dpp6、Kcnn4、Mchr1、Nlrp1a、Nlrp5、Nova1和Nr1i3。按照研究中的统计分析，这组标记可解释该F2群体中约87%的增重差异，为后续研究圈定了一份候选名单。拿到名单后，团队继续追问：这些基因的“工作地点”在哪里？通过分析两种品系雌雄小鼠共涉及16种组织的表达数据，并结合梯度热量限制实验的多组织转录组，研究发现，候选基因的表达分布十分广泛。部分基因在脑中高表达，另一些则在外周组织中表现突出，例如肝脏中的Nr1i3、肺和肝脏中的Ahr、脾脏中的Kcnn4，以及睾丸中的Cyp11b2和Nlrp5。不过，知道基因在哪里表达，还需要检验它是否真正影响代谢。         

在第二篇研究中，团队对部分候选靶点开展功能干预。敲降骨骼肌中的Nova1后，高脂饮食小鼠的能量摄入、体重和脂肪量降低，葡萄糖耐量也得到改善。这让肌肉与摄食调控之间的联系成为值得继续追踪的问题。肝脏Nr1i3敲降则交出了另一份“答卷”：小鼠体重没有显著变化，葡萄糖耐量却得到改善。这也提醒我们，评价代谢健康，不能只盯着体重秤。与此同时，Ahr或Mchr1拮抗剂干预也可减少摄食、减轻增重与脂肪积累。进一步的转录组分析和分子检测，将这些变化与mTOR、eIF2α及脂质代谢相关信号联系起来，为解析靶点作用提供了机制线索。

图1. 高脂饮食诱导肥胖易感性的遗传基础与多组织调控线索

这些发现与人类有多远？团队梳理既有人类研究及遗传数据库发现，11个候选基因中，8个基因的变异已有与人类BMI、体脂或其他代谢性状相关的报道。将450个人类BMI相关基因映射到小鼠多组织表达数据后，也发现相当一部分基因在外周组织达到最高表达，为后续研究提供了跨物种线索。从品系差异到遗传筛选，再到组织表达和功能验证，两项研究逐步细化了“同样吃高脂，为什么增重不同”这一问题。总之，两项研究结合遗传分析、多组织表达图谱与功能验证，揭示了高脂饮食肥胖易感性的候选遗传基础及相关外周靶点的代谢作用。这些发现不仅有助于理解个体对相同饮食产生不同代谢响应的原因，也为筛选肥胖及糖代谢异常的潜在干预靶点提供了实验依据，并为未来探索基于遗传背景与组织功能差异的精准营养干预和靶向治疗策略提供了研究方向。

内蒙古大学生物医学研究院乌英嘎、中科院遗传与发育生物学研究所已毕业博士后Agata M. Rudolf、已毕业博士生王璐、中国医科大学已毕业博士生张正杰为两篇论文的共同第一作者，中科院深圳先进技术研究院John R. Speakman院士为通讯作者，内蒙古大学生物医学研究院博士生贺雅琳、张浩然为共同作者。该工作得到了国家自然科学基金国际合作重点项目、青年科学基金项目C类，深圳市代谢健康重点实验室项目，国家重点研发计划青年科学家项目和内蒙古大学骏马计划等基金资助。

编辑：乌英嘎

审校：张    文

审核：海    荣

终审：徐    军

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2613776123

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2613656123